康熙亲政后,敏锐地察觉到三藩已经成为国家的心腹大患,把它列为自己必须要解决的三件大事(三藩、漕运、河务)之一。虽然,康熙帝认识到三藩问题的严重性,但是当时财力和兵力有限,并不敢贸然行动。康熙十二年(1673年)3月,尚可喜主动请撤藩归老辽东。康熙立即抓住机会,答应了尚可喜的请求,并对他的行为表示赞赏。康熙的行为引起了其他两位藩王的警戒,于是他们也相继请撤藩归辽东以为试探。康熙以“撤亦反,不撤亦反”,果断下令撤藩。11月,吴三桂发动叛乱,耿精忠、尚可喜的儿子尚之信及广西将军孙延龄先后响应,清政府军事上并无准备,一时,三藩占据了云南、贵州、广西、广东、福建、湖南、四川等省,以及湖北、浙江、陕西、甘肃等部分地区。
1675年,吴三桂与清军的对抗到了顶峰。吴三桂在湖南沿江布置防御工事,不敢再向北发展,康熙帝抓住机会调整战略、安排兵力。他首先坚决打击吴三桂,而对其他的叛变者却实行招抚,通过分化反叛力量而孤立吴三桂。1678年,尚之信、耿精忠及陕甘的王辅臣相继投降。同一年,吴三桂在衡州称帝,国号周,年号昭武,开科取士。不久吴三桂病死,吴三桂的儿子吴世璠在贵阳即位,改年号洪化。1680年,吴世璠逃到云南。次年,清军攻入云贵省城,吴世藩自杀,历时八年的三藩之乱被平定。不久之后,朝廷在福州、广州、荆州设八旗驻防,以加强对南方的控制。